전편 이후, 제이크 설리(Jake Sully)는 나비족으로서 판도라에 정착하여 네이티리(Neytiri)와 함께 가정을 이루고 네 자녀를 키우며 평화로운 삶을 살아간다. 그러나 인간의 침략은 끝나지 않고, 자원을 착취하려는 새로운 위협과 함께 과거의 적인 퀘리치 대령(Colonel Quaritch)이 나비족의 아바타 형태로 부활해 제이크를 노리며 판도라에 다시 돌아온다.
제이크는 가족을 지키기 위해 자신의 부족을 떠나 판도라의 바다 지역으로 피신한다. 이들은 해양 부족인 메트카이나(Metakaina) 부족과 함께 생활하며 바다와 연결된 새로운 환경에 적응하려 노력한다. 물과 생태계의 신비로운 아름다움을 배우며, 가족은 메트카이나와 유대를 쌓아간다.
박사의 아바타가 낳은 입양아인 키리도 있다. 나이가 어려 냉동 수면을 할 수 없었던 인간 아이 스파이더도 남아 완전히 부족에 동화된 모습이고, 제이크와 함께 남은 과학자 일행도 나비족과 어울리며 잘 정착한 모습이다. 그렇게 평화로운 나날을 보내던 어느날 밤, RDA 와 IRS를 선두로 한 10척에 이르는 대함대를 이끌고 다시 판도라를 침략한다. 이번에는 언옵타늄을 비롯한 자원 채굴이 아니라 죽어가는 지구를 버리고 판도라로의 완전 이주가 목적이었다. 그 일환으로 이들은 판도라에 도시형 기지 브리지헤드를 1년 만에 건설한다.
본격적인 저항 세력 말살의 제1 목표로, 마일스 쿼리스 대령 등 전작에서 사망한 RDA 보안 부대 중 일부의 백업 인격과 기억들을 완벽히 저장해 놓은뒤 새로 만든 아바타에 주입해 넣어 부활시킨다.1편에서 당시 영혼의 나무를 향한 총공격 2시간 전 RDA 상부의 지시에 응해 자신과 신뢰할만한 보안작전부 대원들의 기억과 인격을 링크 모듈을 통해 데이터 칩에 백업해 놓았던 것이다. 즉, 인간일 때의 기억과 아바타의 몸이 결합된 형태로 재탄생된 것인데, 힘, 체격, 속도 등 전부 나비족과 동일해지게 되었다. 그 후 본격적으로 인간 측 특공대 RECOM이 훈련된 군인으로서 인류 측 전술과 장비를 꿰고 있는 저항 세력의 주축, 제이크를 추적 사살하려 든다. 그러나 제이크의 아이들이 한 번 납치될 뻔하고, 스파이더가 납치되어 고문에 의해 자신들의 거처가 폭로될까 두려워한 제이크는 결국 자신의 역량이 RDA에 대항하기에 역부족임을 깨닫고 오마티카야 부족이 타겟이 되는 것을 피하기 위해 족장의 지위를 포기한다. 제이크는 가족과 함께 숲을 떠나이크란을 타고 해안가를 삶의 터전으로 하는 멧카이나 부족으로 피난을 떠나게 된다. 설리 일가족은 멧카이나 부족에게 잠수법과 일루와 스킴윙 등 판도라의 해양 생물을 다루는 법을 배우게 되며, 그 중에서도 키리는 멧카이나 부족의 도움 없이도 해양 생물과 자연스럽게 교감하게 된다. 멧카이나족 아이들은 키리의 특이함을 두고 놀리게 되는데 이 과정에서 네테이얌과 로아크가 싸움에 말려들게 된다. 한 바탕 후 제이크는 로아크에게 사과하라고 타이르는데, 멧카이나족 아이들은 로아크를 골탕먹일 속셈으로 삼형제바위 근처 수역에 혼자 두고 도망쳐버린다. 이곳이 서식지였던 아쿨라에게 잡아먹힐 위기에 처한 로아크는 우연히 나타난 툴쿤족인 파야칸에게 구조되며 친분을 쌓고 깊게 교감하며 친구가 된다.
그러나 쿼리치의 RECOM 부대는 납치한 스파이더를 앞세워 나비족을 상대하기 위해 그들의 방식을 받아들이기로 하고나비어를 배우는 등 점점 그들의 전술도 사용하기 시작한다. 심지어 할렐루야 공중산맥으로 들어가 이크란을 길들여 나비족처럼 비행도 할 수 있게 되었다. 키리는 멧카이나 부족의 성지인 선조들만의 수중에 있던 영혼의 나무에 접속해 그레이스어거스틴의 영혼과 교감을 하던 중 발작을 일으키게 된다. 제이크설리는 키리를 치료하기 위해 놈 스멜번과 맥스 파텔을 호출하게 되는데, 이들이 의료 장비를 싣고 온 SA-2 삼손이 미등록 기체였기 때문에 RDA의 감시망에 걸리게 되고 RDA와 쿼리치는 제이크 일가가 해안 군도에 숨어있음을 알아낸다. 그들은 툴쿤 사냥용 민간 포경선 시드래곤과 선장 믹 스코스비가 이끄는 툴쿤 사냥꾼들을 징발해 해안 군도에서 살아가는 멧카이나 부족들을 협박하고 들쑤시고 다니며 제이크의 행방을 묻는다.
토노와리의 명령으로 멧카이나 부족들은 제이크 설리의 위치를 발설하지 않았고, 단순한 협박은 소용이 없다는 걸 깨달은 쿼리치는 제이크 설리가 스스로 나오게 만드는 수밖에 없다고 생각하게 된다. 쿼리치는 믹 스코스비와 함께 툴쿤을 사냥하고 이안 가빈 박사와 툴쿤 사냥의 주목적인 암리타를 채취하고, 쓸모없는 나머지 시체는 멧카이나 부족이 발견할 수 있는 바다 한가운데에 띄워놓는다. 사냥당한 툴쿤은 멧카이나 부족의 차히크 로날의 영혼의 자매인 로아와 그녀의 새끼였고, 가족과 같았던 로아가 새끼와 죽은 채 떠다니는 것을 발견한 로널과 토노와리, 멧카이나 부족 전체가 격분했고 전의를 불태운다. 제이크는 전쟁을 한다고 RDA를 이길 수 없음을 잘 알고 있었기 때문에, 멧카이나 부족을 진정시키고 인간들은 자신을 불러들이기 위해 이런 짓을 하는 것이라 밝히고 툴쿤들에게 위치추적용 작살을 조심할 것을 알려주라고 요청한다. 위치추적기에 대한 정보를 들은 로아크는 파야칸에게 이 사실을 경고하러 급히 출발하고 츠이레아와 남매들도 따라간다. 그러나 파야칸은 이미 위치추적용 작살을 맞은 상태였고, 쿼리치와 그 일당은 시드래곤을 타고 파야칸이 있는 삼형제바위까지 도착한다.
하지만 퀘리치 대령과 인간의 군대는 그들을 추적하며 전쟁의 위기를 불러온다. 제이크는 가족과 나비족의 생존을 위해 다시 한 번 싸움을 결심한다. 클라이맥스에서는 바다 생태계와 연합한 나비족이 침략자들과 치열한 전투를 벌이며, 희생과 용기로 판도라를 지키려 한다.
영화는 가족의 사랑과 유대, 자연과의 조화라는 주제를 통해 깊은 감동과 메시지를 전달한다. 제이크의 가족은 위기를 겪으며 더 강해지고, 판도라의 바다와 생태계는 스토리의 중심축이 되어 시각적 경이로움을 선사한다.