22세기, 지구의 자원 고갈로 인간은 새로운 자원을 찾기 위해 외계 행성 판도라로 향한다. 판도라는 독특한 생태계를 가진 아름다운 세계지만, 인간에게는 치명적인 대기를 가지고 있다. 이곳에서 인간들은 "언옵테이니움"이라는 귀중한 자원을 채굴하려 하지만, 토착민인 나비족(Na'vi)과 갈등을 빚는다.
전직 해병대원 제이크 설리(Jake Sully)는 다리를 잃은 상태에서 과학 프로젝트 "아바타 프로그램"에 참여하게 된다. 아바타는 인간의 의식을 원격으로 연결해 나비족과 유사한 신체를 조종할 수 있게 해주는 기술이다. 제이크는 나비족과 접촉하며 그들의 문화를 배우고, 나비족 여성 네이티리(Neytiri)의 안내를 받으며 점점 그들의 세계에 동화된다.
처음에는 자원 채굴을 위한 정보 수집 임무를 맡았지만, 제이크는 나비족과의 교감을 통해 인간의 탐욕과 폭력성을 자각하게 된다.
이를 알게된 본부는 제이크를 스파이로 사용하기로 결정하고, 그에게 오마티카야 부족에 더욱 깊숙히 침투하여 그들의 모든 특성들을 파악하고 상세히 보고하라 지시하며 그 또한 강한 동조 의사를 비춘다. 몇달 동안 제이크는 네이티리의 가르침으로 판도라 행성과 나비족의 언어와 생활방식, 역사, 지리, 전통 문화 등을 차례차례 익히고 학습해 나간다. 그들의 탈것인 팔리나 이크란 같은 동물들과 신경삭으로 소통, 공감하여 길들이는데 성공하고 차차 나비의 삶의 방식들을 터득하며 완벽에 가깝게 적응해나간다. 네이티리는 이런 제이크에게 완전히 마음을 열게 되어 결국 서로 사랑에 빠지고, 진심어린 소통으로 나비족들의 두터운 신뢰를 얻은 그는 정식으로 그들의 일원으로 받아들여지는 의식을 치른다.
이러한 과정 속에 제이크는 점차 본인이 속한 부대보다 나비족에 더욱 공감하게 되어, 아바타 프로그램의 본래 목적과 임무를 서서히 잊게 된다. 3개월이 지난 어느 날 아침, 쿼리치 대령의 강경 지시로 불도저가 그들의 자연과 생태계를 무차별적으로 밀어붙이기 시작하자 제이크는 이를 막아서며 조종 카메라를 깨 부수고, 이 일로 부대원들에게 그는 반역자가 되고 만다. 그레이스 박사는 판도라에 있는 모든 생물들은 하나로 연결되어 교감을 통한 의사소통을 한다는 사실을 밝히며 이것이야말로 언옵타늄보다 더 위대하고 중요한 발견임을 피력해 무력을 사용하지 말라고 호소한다. 그러나 회사의 총 관할자 파커 셀프리지와 군인들은 개소리 집어치우라며 그녀의 말을 무시하고 조롱한다. 제이크는 죄 없는 이들을 죽게 할 수는 없으니 자신이 그들에게 피신할 수 있도록 타협을 해보겠다고 파커에게 호소하고, 단 1시간의 유예를 얻게 돼 그레이스와 함께 마지막으로 아바타에 접속해 나비족을 설득하려 한다. 그렇지만 이 과정에서 네이티리에게 불가피하게 자신의 스파이 노릇을 고백해야만 했고, 엄청난 배신감에 분노한 네이티리를 비롯하여 나비족 전원은 그에게 실망해 사기꾼이라 몰아세우며 결국 그레이스와 함께 처형당할 위기에 처해 포박된다.
그 시각 쿼리치 대령은 부대를 이끌고 스콜피언 건십으로 폭격을 감행해 홈트리를 쓰러트리고 수많은 나비족을 학살한다. 슬픔에 차 대피하던 와중 네이티리의 어머니이자 나비족의 영적 지주인 모앗은 제이크에게 정말 네가 나비족의 일원이라면 우릴 도와달라는 말과 함께 그레이스와 제이크를 풀어준다. 이 와중에 네이티리는 부족의 리더인 아버지를 잃고, 위로하려는 제이크에게 다시는 나타나지 말라고 울부짖으며 비통해한다. 그때 본부에서 아바타 접속 장치를 강제로 끊어버리고, 제이크와 그레이스는 본부에서 노엄과 함께 영창에 갇히게 된다.
그러나 파일럿 중 나비족을 말살하는 것에 대해 회의를 느껴 반감을 품은 여군 트루디가 그들을 감옥에서 빼내 탈출할 수 있게 도와준다. 그러나 명령 없이 전투기를 가동시키다 커맨드 센터에 의해 발각되고, 분노한 쿼리치 대령이 탈출하는 그들을 향해 무자비하게 마구 난사해대는 총탄에 의해 그레이스 박사는 중상을 입는다. 제이크는 다른 곳 컨테이너의 장치를 연결해 다시 아바타에 접속하고, 이크란을 타는 실력이 출중한 그는 나비족의 신용을 되찾기 위해 단 한명의 선택된 전사만이 오를 수 있는, 최강의 전투력을 가진 이크란인 '토르크'를 길들이는데 성공한다. 그는 토르크 막토가 되어 침통해하는 나비족 앞에 모습을 나타내고, 츠테이와 네이티리를 비롯한 나비족 전원은 경이로워하며 아까의 일의 언제 그랬냐는 듯 전부 잊어버리고 모두 용서하며 그의 진심을 받아들여 판도라를 지키기 위해 함께 투쟁하기로 결심한다. 제이크는 모앗에게 죽어가는 그레이스를 어떻게든 살려주기를 부탁하고, 모앗은 그레이스의 정신을 그녀의 아바타 몸으로 이전하는 그들만의 영적 의식을 진행하지만, 시간이 너무 지체되어 부상을 입은 그레이스의 심신이 매우 허약해진 탓에 끝내 정신을 옮기지 못하고 사망하게 된다.
제이크는 네이티리와 함께 판도라 행성에 있는 여러 나비족들을 찾아가 자신들을 도륙하는 인간들과 맞써 싸우자고 외치며, 각 부족들을 그의 말을 따라 모두 한 마음 한 뜻으로 결집하도록 한다. 전쟁은 시작되고, 땅에서는 팔라를 타는 기마 부대가 AMP 슈트 지상군과 맞서고, 하늘에서는 이크란들을 타는 공중 부대가 스콜피언 건십을 위에서 기습하는 방식으로 싸우지만, 결국 인간 부대의 압도적인 화력에 밀려서 전멸할 위기에 처한다. 이 와중에 트루디와 츠테이를 포함한 많은 나비족이 전사한다. 그런데 나비족의 수호신인 에이와가 제이크의 기도에 응답한 것인지, 하늘에서 수많은 이크란들이 몰려와 스콜피언 건십들을 소탕하고, 지상에선 기관총에 맞아도 끄떡없는 토착 생물들이 몰려와 AMP 슈트 부대를 전부 모조리 탈탈 쳐발라 버려 상황이 단숨에 역전된다. 인간 측 병력들은 거의 전멸하였고, 쿼리치는 용캐 홀로 탈출해 AMP 슈트를 입고 네이티리를 공격해 사살하려던 찰나 제이크가 나타나 그와 대결을 벌이다 쿼리치가 컨테이너의 유리를 파괴해 유독한 공기가 유입되면서 제이크는 아바타와의 접속이 불안정해진다. 쿼리치가 제이크의 아바타 몸을 베기 직전 네이티리는 깔려있던 동물 사체에서 간신히 빠져나와 아버지가 물려준 활로 쿼리치의 심장을 두번 명중시키는데 성공시켜 쿼리치를 처치한다. 한편 깨어난 제이크는 산소마스크를 향해 몸을 움직이지만 불편한 다리로 인해 어려움을 겪으며 점차 의식을 잃어간다. 네이티리는 컨테이너에서 고통의 소리를 듣고는 황급히 접속장치가 있는 컨테이너 안으로 들어가 인간 제이크를 처음으로 마주하게 된다. 산소마스크를 씌워주자 힘겹게 호흡하며 ‘I see you’라고 인사를 건네는 제이크를 보고 네이티리는 감동의 눈물을 흘리며 화답하고, 장애가 있는 그의 작은 몸을 보듬는다.
기적적으로 전쟁을 승리로 이끈 나비족은 생존한 지구인들을 전부 지구로 돌려보내고, 나비족의 편에서 도운 몇몇의 부대원들은 예외로 판도라에 잔류할 수 있게 해준다. 제이크는 인간으로서의 마지막 영상을 남기고, 불완전한 자신의 인간 육체에서 아바타 육체로 정신을 완전히 이동시키는 영적 의식을 진행한다. 이제는 영구히 인간이 아닌 나비족으로서 눈을 뜬 제이크의 얼굴을 마지막으로 영화의 엔딩 크레딧이 오른다.
결국 그는 나비족 편에 서서 인간의 침략에 맞서 싸우기로 결심한다. 클라이맥스에서 제이크와 나비족은 인간의 군사와 대규모 전투를 벌인다. 전투 끝에 나비족은 승리하고, 인간들은 판도라에서 철수한다.
마지막으로 제이크는 자신의 인간 육체를 떠나 영구적으로 아바타 신체로 옮겨지며, 판도라의 새로운 삶을 받아들인다. 이 영화는 자연과 인간, 탐욕과 공존이라는 주제를 통해 강렬한 메시지를 전달한다.